在呼吸系統(tǒng)疾病治療領域，有一種糖醇類物質(zhì)正在扮演越來越重要的角色——甘露醇。與傳統(tǒng)注射劑型相比，甘露醇吸入粉通過干粉吸入器（DPI）直接遞送至肺部，具有無創(chuàng)、快速、便攜的優(yōu)勢。目前已有Aridol?用于支氣管激發(fā)試驗診斷、Bronchitol?用于囊性纖維化治療的甘露醇吸入制劑獲批上市。噴霧干燥作為制備吸入粉的核心工藝，能夠精準控制顆粒的空氣動力學直徑（1-5μm），成為該領域的熱門技術(shù)方向。今天，我們從三個實戰(zhàn)案例出發(fā)，聊聊那艾儀器噴霧干燥機如何為甘露醇吸入粉的研發(fā)保駕護航。

認識甘露醇：為什么它是吸入制劑的"明星輔料"

甘露醇是一種六碳多元醇，因其獨特的物理化學性質(zhì)，成為吸入制劑中備受青睞的輔料選擇。首先，甘露醇安全性極高——美國FDA將其列為GRAS物質(zhì)，歐洲藥典也收錄在冊，人體耐受性好，適合長期吸入使用。其次，甘露醇具有甜味，患者用藥體驗更佳，這對提高依從性尤為重要。

從制劑學角度，甘露醇的優(yōu)勢更為突出：它是非還原性糖醇，化學性質(zhì)穩(wěn)定，不會與蛋白類藥物發(fā)生美拉德反應；吸濕性低于乳糖，更利于干粉的儲存穩(wěn)定；甘露醇無動物來源，可規(guī)避朊病毒風險，這對生物制藥意義重大。

在吸入制劑配方中，甘露醇承擔多重角色：作為滲透壓調(diào)節(jié)劑改變氣道黏液流變學特性；作為載體材料承載活性藥物；也可單獨作為滲透性氣道清道夫用于囊性纖維化等疾病治療。但要實現(xiàn)這些功能，甘露醇顆粒必須滿足嚴苛的粒徑要求——空氣動力學直徑需控制在1-5μm范圍，才能有效沉積于下呼吸道并發(fā)揮療效。

噴霧干燥技術(shù)正是實現(xiàn)這一目標的關鍵工藝。相比傳統(tǒng)方法，噴霧干燥能在極短時間內(nèi)（十幾秒到數(shù)十秒）完成溶劑蒸發(fā)，將甘露醇溶液轉(zhuǎn)化為球形顆粒，同時通過工藝參數(shù)的精細調(diào)控，實現(xiàn)對粒徑分布的精準控制。那艾儀器的氣流式噴霧干燥機（NAI-ASD）配備二流體霧化系統(tǒng)，通過壓縮空氣與液體的協(xié)同作用，可制備出粒徑均勻、球形度好的吸入級甘露醇粉末，尤其適合對粒徑要求苛刻的吸入制劑研發(fā)。

案例一：甘露醇大孔多孔顆粒制備——氣流式霧化實現(xiàn)精準粒徑控制

大孔多孔顆粒（LPPs）是吸入制劑領域的前沿方向。相比于實心微粒，大孔多孔顆粒粒徑>5μm但密度<0.4 g/cm3，具有優(yōu)異的空氣動力學性能——既能在吸入時避免被巨噬細胞吞噬而實現(xiàn)肺部深部沉積，又能保持良好的分散性和遞送效率。某研發(fā)團隊采用那艾儀器氣流式噴霧干燥機（NAI-ASD）制備甘露醇基大孔多孔顆粒，系統(tǒng)研究干燥溫度、泵速和氣速對顆粒性質(zhì)的影響。

團隊以10% (w/w) D-甘露醇水溶液為原料，通過那艾儀器氣流式噴霧干燥機進行噴霧干燥。霧化系統(tǒng)采用二流體噴嘴（孔徑2mm），干燥溫度設置為100°C、120°C、140°C三個水平，泵速5-15 mL/min，氣速3.0-4.2 m/s。實驗采用Box-Behnken響應面設計，系統(tǒng)考察工藝參數(shù)對顆粒物理粒徑、空氣動力學粒徑（MMAD）、顆粒形貌和堆積密度的影響。

結(jié)果顯示，干燥溫度是影響顆粒形貌的決定性因素。在60-80°C的出風溫度區(qū)間，甘露醇顆粒呈規(guī)則球形，表面光滑；當出風溫度升至100°C時，顆粒形貌變得不規(guī)則。粒徑方面，泵速與顆粒粒徑呈正相關——泵速越高，液滴越大，干燥后顆粒越粗；氣速則相反，氣速越高霧化越充分，顆粒越細。研究團隊最終優(yōu)化工藝條件：進風溫度120°C、泵速10 mL/min、氣速3.6 m/s，制備出MMAD約3.5μm、 span值1.8的大孔多孔顆粒，收率超過90%。

掃描電鏡圖像顯示，優(yōu)化條件下制備的甘露醇顆粒呈完美球形，表面布滿微孔結(jié)構(gòu)。這種獨特的多孔結(jié)構(gòu)賦予顆粒低密度特性，使其空氣動力學直徑顯著小于物理粒徑，非常適合深部肺沉積。該案例清楚展示了氣流式霧化系統(tǒng)在精細粒徑控制方面的優(yōu)勢——通過調(diào)節(jié)霧化空氣壓力和干燥參數(shù)，可精確控制液滴尺寸，從而獲得目標粒徑分布的吸入級粉末。

案例二：蛋白質(zhì)-甘露醇復合吸入粉——噴霧干燥工藝優(yōu)化實現(xiàn)雙重穩(wěn)定

蛋白質(zhì)類藥物（如酶、單克隆抗體）通過肺部遞送可實現(xiàn)全身給藥，是當前藥劑學的研究熱點。但蛋白質(zhì)對熱和剪切力極為敏感，且單獨噴霧干燥易出現(xiàn)結(jié)構(gòu)變性、活性損失等問題。甘露醇作為保護性輔料，能與蛋白質(zhì)形成氫鍵，穩(wěn)定其高級結(jié)構(gòu)。某研究團隊采用那艾儀器氣流式噴霧干燥機（NAI-ASD）制備牛血清白蛋白（BSA）-甘露醇復合吸入粉，系統(tǒng)研究甘露醇比例對蛋白質(zhì)穩(wěn)定性和氣溶膠性能的影響。

團隊以牛血清白蛋白為模型蛋白，與甘露醇按不同比例共溶于水，配制成含5%固體的噴霧干燥進料液。工藝參數(shù)：進風溫度120°C，對應出風溫度65°C（±5°C），進料速率2 mL/min，霧化空氣流量600 L/h，吸風率100%?？疾斓腂SA:甘露醇配比包括5:1、2:1、1:1、1:2和1:5（w/w）。

表征結(jié)果顯示，甘露醇比例顯著影響復合粉體的穩(wěn)定性。5:1配比的復合粉體表現(xiàn)最優(yōu)：X射線衍射圖譜顯示甘露醇以無定形態(tài)存在，蛋白質(zhì)與甘露醇在25-75nm和1-3.5nm兩個尺度上均達到分子級混合，均一性極佳。蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)分析（ssFTIR）證實BSA的α螺旋含量在噴霧干燥后保持穩(wěn)定，未發(fā)生明顯變性。更值得關注的是氣溶膠性能：5:1配比的細顆粒分數(shù)（FPF）達到最高值，說明該比例下顆粒間黏附力適中，易于從吸入器中分散。

然而，高甘露醇比例（如1:2、1:5）反而帶來穩(wěn)定性問題。儲存穩(wěn)定性試驗（40°C加速條件）顯示，高比例甘露醇樣品中蛋白質(zhì)單體含量隨時間下降，這是由于甘露醇從無定形向晶態(tài)轉(zhuǎn)變，導致蛋白與輔料的相分離，進而引發(fā)蛋白聚集。該案例表明，甘露醇對蛋白質(zhì)的保護作用存在最佳濃度窗口——足夠的甘露醇提供氫鍵保護和降低水分活度，但過量則可能因結(jié)晶傾向而適得其反。

案例三：有機溶劑閉路循環(huán)噴霧干燥——高效制備精細吸入級甘露醇

水溶液噴霧干燥是制備吸入粉的常規(guī)方法，但對于某些特殊需求——如需要更精細的粒徑控制、避免水敏感藥物變性——有機溶劑體系噴霧干燥展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。閉路循環(huán)工藝使用惰性氣體（如氮氣）作為干燥介質(zhì)，蒸發(fā)產(chǎn)生的有機溶劑蒸汽被冷凝回收，既安全又環(huán)保。某研究團隊采用那艾儀器氣流式噴霧干燥機（NAI-ASD）配合惰性氣體循環(huán)系統(tǒng)，以甲醇為溶劑制備精細甘露醇吸入粉。

團隊將甘露醇溶解于甲醇中，配制成0.1% w/v的稀溶液。選擇甲醇是因為甘露醇在其中的溶解度適中，且沸點低有利于快速蒸發(fā)。噴霧干燥在閉路模式下運行，干燥氣體為超高壓氮氣，霧化參數(shù)：原子化率600 L/hr，吸風率35 m3/hr，進料泵速分別設置10%（低，3 mL/min）、50%（中，15 mL/min）和100%（高，30 mL/min）三檔，進風溫度固定150°C。

實驗結(jié)果揭示了泵速對甘露醇顆粒性能的顯著影響。高泵速（100%）條件下，出風溫度僅38°C，顆粒收率略低但粒徑最細；中泵速（50%）出風溫度58°C；低泵速（10%）出風溫度最高達82°C，顆粒收率最高。高泵速條件下制備的甘露醇粉末表現(xiàn)最優(yōu)：掃描電鏡圖像顯示顆粒呈規(guī)則球形，表面光滑無皺縮；X射線粉末衍射分析表明所有樣品均以β-甘露醇晶體形式存在；關鍵的氣溶膠性能測試中，高泵速樣品的細顆粒分數(shù)（FPF）約為55%，發(fā)射率（RF）達81%，質(zhì)量中位空氣動力學直徑（MMAD）約4μm，完全符合吸入制劑要求。

值得注意的是，所有泵速條件下制備的甘露醇粉末MMAD均在3.9-4.1μm范圍內(nèi)，非常適合有效沉積于中小氣道。該團隊還發(fā)現(xiàn)，泵速與FPF、RF呈良好的線性正相關（r2分別為0.9998和0.9543），這意味著在實際生產(chǎn)中，可以通過簡單調(diào)節(jié)泵速來精準控制最終產(chǎn)品的氣溶膠性能。

從大孔多孔顆粒的形貌調(diào)控，到蛋白質(zhì)-甘露醇復合粉體的穩(wěn)定性優(yōu)化，再到有機溶劑閉路循環(huán)的精細粒徑制備，三個案例各有側(cè)重，但都指向一個共同結(jié)論：噴霧干燥工藝參數(shù)的精細調(diào)控，是獲得理想吸入級甘露醇粉末的關鍵。無論是干燥溫度、泵速、霧化氣速，還是輔料的種類和比例，每一個變量都會對最終產(chǎn)品的粒徑、形貌、穩(wěn)定性和氣溶膠性能產(chǎn)生深刻影響。

那艾儀器深耕實驗室噴霧干燥領域多年，產(chǎn)品線涵蓋氣流式、離心式、真空低溫、超低溫、冷凍及有機溶劑閉路循環(huán)等多種機型。以氣流式噴霧干燥機（NAI-ASD）為例，其二流體霧化系統(tǒng)能夠產(chǎn)生均勻細小的液滴，配合精確的溫控系統(tǒng)和可調(diào)節(jié)的霧化參數(shù)，為吸入制劑研發(fā)提供了從配方篩選到工藝放大的完整解決方案。面對甘露醇吸入粉開發(fā)中"粒徑1-5μm"這一嚴苛挑戰(zhàn)，那艾儀器愿與醫(yī)藥研發(fā)同仁一道，通過系統(tǒng)的方法開發(fā)和工藝驗證，找到最優(yōu)參數(shù)窗口，讓每一次噴霧干燥都成為通往成功的關鍵一步。